อาการเริ่มต้นของโรคมือเท้าปากจะคล้ายไข้หวัด คือ มีตุ่มใส หรือแผลร้อนในเกิดขึ้นหลายแผลในปาก และมีอาการเจ็บ มีผื่นแดงหรือตุ่มใส ขนาดเล็กที่บริเวณฝ่ามือ นิ้วมือ ฝ่าเท้า หรือก้น และมีอาการไข้เป็นระยะเวลา 5-7 วัน
 
อย่างไรก็ตาม โรคมือเท้าปากอาจทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรง เช่น เยื่อหุ้มสมองอักเสบ สมองอักเสบ อัมพาตกล้ามเนื้ออ่อนปวกเปียก หรือกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ ไปจนถึงเสียชีวิตได้ โดยอาการแทรกซ้อนไม่สัมพันธ์กับจำนวนแผลในปากหรือตุ่มที่พบตามฝ่ามือฝ่าเท้า ในรายที่มีอาการแทรกซ้อนรุนแรงอาจมีแผลไม่กี่จุดในลำคอหรืออาจมีตุ่มเพียงไม่กี่ตุ่มตามฝ่ามือฝ่าเท้าก็ได้ ซึ่งคุณพ่อคุณแม่ควรดูแลลูกอย่างใกล้ชิดในช่วง 1-2 สัปดาห์แรก แม้จะดูว่าผื่นและแผลในปากหายไปแล้วก็ตาม โดยสัญญาณเตือนของภาวะแทรกซ้อนรุนแรงที่คุณพ่อคุณแม่ควรพาลูกไปพบแพทย์ทันที เช่น

• เด็กมีอาการซึมลง ไม่เล่น ไม่อยากรับประทานอาหารหรือนม
• บ่นปวดศีรษะมาก ปวดทนไม่ไหว
• มีอาการพูดเพ้อไม่รู้เรื่อง สลับกับการซึมลง หรือเห็นภาพแปลกๆ
• ปวดต้นคอ คอแข็ง มีการรับรู้สับสน ซึมลง และอาเจียน
• มีอาการสะดุ้งผวา ตัวสั่นๆ แขนหรือมือสั่นบ้าง
• มีอาการไอ หายใจเร็ว ดูเหนื่อยๆ หน้าซีด มีเสมหะมาก โดยอาจมีหรือไม่มีไข้ร่วมด้วยก็ได้