อาหารไม่ย่อยมีสาเหตุที่เป็นไปได้หลายประการ บ่อยครั้งที่อาการอาหารไม่ย่อยมีความเกี่ยวข้องกับลักษณะการดำเนินชีวิตและอาจถูกกระตุ้นให้เกิดขึ้นด้วยอาหาร เครื่องดื่ม หรือยาบางชนิด สาเหตุที่พบได้บ่อยของอาหารไม่ย่อย ได้แก่

• การรับประทานอาหารมากเกินไปหรือรับประทานเร็วเกินไป
• อาหารไขมันสูง มันเยิ้ม หรือเผ็ดจัด
• ดื่มเครื่องดื่มที่มีคาเฟอีน แอลกอฮอล์ ช็อกโกแลต หรือน้ำอัดลมมากเกินไป
• การสูบบุหรี่
• ความวิตกกังวล
• ยาปฏิชีวนะ ยาบรรเทาปวด และผลิตภัณฑ์เสริมธาตุเหล็กบางชนิด

ในบางครั้งอาหารไม่ย่อยอาจมีสาเหตุมาจากสภาวะอื่นๆ ของระบบทางเดินอาหาร ได้แก่

• กระเพาะอาหารอักเสบ
• แผลในกระเพาะอาหาร
• โรคเซลิแอคหรือโรคแพ้กลูเตน (Celiac disease)
• นิ่วในถุงน้ำดี
• ท้องผูก
• ตับอ่อนอักเสบ
• มะเร็งกระเพาะอาหาร
• การอุดตันของลำไส้
• การไหลเวียนเลือดไปยังลำไส้ลดลง (ลำไส้ขาดเลือด)
• การติดเชื้อ Helicobacter pylori (H. pylori)
• แบคทีเรียในลำไส้เล็กเจริญเติบโตมากเกินไป
• ภาวะกระเพาะอาหารบีบตัวช้า

อาหารไม่ย่อยที่ไม่มีสาเหตุชัดเจนอาจเรียกอีกอย่างว่า อาหารไม่ย่อยชนิดไม่ทราบสาเหตุหรือชนิดไม่มีแผลในกระเพาะอาหาร
 

• ความรู้สึกอิ่มแน่นระหว่างมื้ออาหาร ผู้ป่วยจะรู้สึกอิ่มมากเกินไปหลังจากเริ่มรับประทานอาหารได้ไม่นานและไม่สามารถรับประทานได้หมด
• ความรู้สึกอิ่มแน่นหลังมื้ออาหารที่ทำให้รู้สึกไม่สุขสบาย ผู้ป่วยจะรู้สึกอิ่มมากเกินไปภายหลังมื้ออาหาร ซึ่งเป็นความรู้สึกคล้ายมีอาหารค้างอยู่ในกระเพาะอาหารนานเกินไป
• อาการปวดบริเวณลิ้นปี่ (บริเวณลิ้นปี่อยู่ระหว่างปลายกระดูกหน้าอกชิ้นล่างสุดและสะดือ) อาจเกิดได้ตั้งแต่เล็กน้อยจนถึงรุนแรง
• แสบร้อนกลางอก ผู้ป่วยรู้สึกแสบร้อนไม่พึงประสงค์บริเวณลิ้นปี่

อาการอื่นๆ ของอาหารไม่ย่อยที่พบได้ไม่บ่อย คือ อาการคลื่นไส้และท้องอืดซึ่งเป็นอาการตึงแน่นไม่สบายในท้อง อาการคลื่นไส้และท้องอืดอาจเกิดจากสาเหตุอื่นนอกเหนือจากอาหารไม่ย่อย

บางครั้งคำว่าอาหารไม่ย่อยอาจใช้อธิบายอาการแสบร้อนกลางอก แต่ทั้งสองอย่างนี้เป็นอาการที่แตกต่างกัน อาการแสบร้อนกลางอกคืออาการปวด รู้สึกแสบร้อนในอกที่แผ่ออกไปยังบริเวณคอหรือหลัง อาการแสบร้อนกลางอกมีสาเหตุจากกรดในกระเพาะอาหารไหลย้อนขึ้นมายังหลอดอาหารทำให้เกิดอาการของโรคกรดไหลย้อน ผู้ป่วยอาจมีทั้งอาการอาหารไม่ย่อยและแสบร้อนกลางอกร่วมกันได้  

แพทย์อาจทำการตรวจเลือด ตรวจลมหายใจ หรือตรวจอุจจาระ หากสงสัยว่าแบคทีเรียที่ก่อให้เกิดแผลในกระเพาะอาหารอาจเป็นสาเหตุของอาการอาหารไม่ย่อย

แพทย์อาจทำการส่องกล้องทางเดินอาหารส่วนบนและอาจทำการตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจเพื่อตรวจหาความเสียหายที่อาจเกิดจากโรคกรดไหลย้อน การติดเชื้อ หรือหลักฐานที่แสดงถึงการแพ้อาหาร
 

การเปลี่ยนแปลงการดำเนินชีวิตอาจช่วยให้อาการอาหารไม่ย่อยบรรเทาลง แพทย์อาจแนะนำให้

• หลีกเลี่ยงอาหารที่อาจกระตุ้นให้เกิดอาการอาหารไม่ย่อย
• รับประทานอาหารโดยแบ่งเป็นมื้อย่อย 5-6 มื้อแทนการรับประทาน 3 มื้อใหญ่
• ลดหรืองดการบริโภคแอลกอฮอล์และคาเฟอีน
• หลีกเลี่ยงยาแก้ปวดบางชนิด เช่น แอสไพริน ไอบูโพรเฟน และนาพรอกเซนโซเดียม
• หาทางเลือกเพื่อทดแทนการใช้ยาที่กระตุ้นให้เกิดอาการอาหารไม่ย่อย
• ควบคุมความเครียดและความวิตกกังวล

หากอาการอาหารไม่ย่อยยังคงอยู่ การรักษาด้วยยาอาจช่วยได้ ได้แก่

• ยาลดกรด มักเป็นยาชนิดแรกที่แนะนำให้ใช้เพื่อบรรเทาอาการอาหารไม่ย่อย
• ยายับยั้งตัวรับฮิสตามีนชนิดที่ 2 (Histamine-2 receptor antagonists: H₂RAs) ลดการหลั่งกรดในกระเพาะอาหาร ยากลุ่มนี้ออกฤทธิ์ได้นานกว่าแต่ไม่รวดเร็วเท่ายาลดกรดกลุ่มแรก
• ยากลุ่มยับยั้งโปรตอนปั๊ม (Proton pump inhibitors: PPIs) มีประสิทธิภาพมากที่สุดในการรักษาอาการอาหารไม่ย่อยในผู้ที่เป็นโรคกรดไหลย้อนร่วมด้วย ยากลุ่มเพิ่มการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหาร (prokinetics) อาจช่วยได้ในผู้ที่มีปัญหาการบีบตัวของกระเพาะอาหารซึ่งดันอาหารออกสู่ลำไส้เล็กช้าเกินไป และยังช่วยส่งเสริมการทำงานของกล้ามเนื้อในระบบทางเดินอาหาร อย่างไรก็ตามยากลุ่มเพิ่มการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหารนี้มีผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นบ่อยทำให้การใช้ประโยชน์ของยากลุ่มนี้จำกัดลง ผลข้างเคียงดังกล่าว เช่น อ่อนเพลีย ง่วงนอน ซึมเศร้า วิตกกังวล และกล้ามเนื้อที่อยู่นอกอำนาจจิตใจเกิดการเกร็งกระตุกหรือเคลื่อนไหว

ถึงแม้อาการอาหารไม่ย่อยมักไม่มีภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรง แต่อาจส่งผลกระทบต่อคุณภาพชีวิตได้โดยทำให้ผู้ป่วยรู้สึกไม่สุขสบายและทำให้รับประทานอาหารได้น้อยลง อาจทำให้ขาดงานหรือขาดเรียนเนื่องจากอาการที่เกิดขึ้น นอกจากนี้หากอาการอาหารไม่ย่อยเกิดขึ้นโดยมีสภาวะอื่นเป็นสาเหตุ สภาวะอื่นนั้นก็ยังอาจมีภาวะแทรกซ้อนที่เกิดขึ้นได้